Опис Дуотрав оч.кр. 2,5мл.

Склад
діючі речовини: травопрост, тимолол;

1 мл розчину містить травопросту 40 мкг, тимололу 5 мг (у вигляді тимололу малеату);

допоміжні речовини: поліквад, пропіленгліколь, маніт (E 421), кислота борна, натрію хлорид, олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована 40 (HCO-40), натрію гідроксид та/або кислота хлористоводнева (для регулювання рН), вода очищена.

Лікарська форма
Краплі очні.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний до світло-жовтого розчин.

Фармакотерапевтична група
Антиглаукомні препарати та міотичні засоби.

Код АТХ S01E D51.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Дуотрав® містить два активних компоненти: травопрост і тимололу малеат. Ці дві речовини знижують внутрішньоочний тиск за рахунок взаємодоповнюючого механізму дії та комбінованого ефекту, який призводить до додаткового зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) порівняно з ефектом, який досягається при застосуванні будь-якого з цих компонентів як монотерапії.

Травопрост, аналог F2a простагландину, є його повним агоністом, що має високу селективність та високий ступінь спорідненості з FP-рецепторами простагландину, він знижує внутрішньоочний тиск, збільшуючи відтік внутрішньоочної рідини по трабекулярній сітці та увеосклеральним шляхом. Зниження внутрішньоочного тиску у людини починається через 2 години після введення препарату, а максимальний ефект досягається через 12 годин. Значне зниження ВОТ зберігається протягом 24 годин після одноразового застосування.

Тимолол є неселективним блокатором бета-адренергічних рецепторів, який не має істотної симпатоміметичної та місцевої анестезуючої (мембраностабілізуючої) активності, а також безпосередньої пригнічувальної дії на міокард. Тонографічні і флюорометричні дослідження підтвердили, що основна його дія у людини пов’язана зі зменшенням утворення внутрішньоочної рідини і невеликим збільшенням її відтоку.

Вторинна фармакологія

Травопрост суттєво підвищував кровообіг диска зорового нерва у кролів через 7 днів після місцевого введення його в око (1,4 мкг 1 раз на добу).

Клінічна фармакологія

У ході дванадцятимісячного контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 25 до 27 мм рт. ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 8 до 10 мм рт. ст. Протягом дослідження було продемонстровано, що зниження ВОТ під дією комбінації латанопрост 50 мкг/мл + тимолол 5 мг/мл не перевищувало аналогічного ефекту Дуотраву®.

Під час тримісячного контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та з середнім значенням ВОТ від 27 до 30 мм рт.ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 9 до 12 мм рт. ст., що на 2 мм рт. ст. перевищувало ефект травопросту 40 мкг/мл, який вводили одноразово ввечері, і на 2–3 мм рт. ст. – ефект тимололу 5 мг/мл, який вводили двічі на добу. Протягом дослідження спостерігалось статистично значиме зниження середнього значення ранкового ВОТ (8 годин ранку, тобто через 24 години після введення останньої дози Дуотраву®) порівняно з таким при застосуванні травопросту.

У ході двох тримісячних контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 23 до 26 мм рт. ст. середнє зниження ВОТ під дією Дуотраву®, який застосовували одноразово вранці, становило від 7 до 9 мм рт. ст. Середнє зниження ВОТ не було незначним, хоча кількісно було нижчим, ніж у тих, хто отримував як супутню терапію травопрост 40 мкг/мл однократно ввечері і тимолол 5 мг/мл однократно вранці.

Під час шеститижневого контрольованого клінічного дослідження у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією та середнім значенням ВОТ від 24 до 26 мм рт. ст. середнє зниження ВОТ при застосуванні Дуотраву® з полікватерніумом-1 як консервантом 1 раз на добу, вранці, становило 8 мм рт. ст. та мало той самий показник, що і при застосуванні Дуотраву® з бензалконію хлоридом як консервантом.

Критерії включення були однаковими для всіх досліджень, за винятком вхідного критерію ВОТ та реакції на попередню терапію зниження ВОТ. У клінічній розробці Дуотраву® брали участь як пацієнти, які не застосовували раніше жодних лікарських засобів, так і пацієнти, які пройшли вже певний курс терапії. Недостатня реакція на монотерапію не була критерієм включення.

Отримані дані підтверджують, що введення препарату ввечері може мати деяку перевагу у зниженні ВОТ. При рекомендаціях щодо застосування дози препарату зранку, а не ввечері, необхідно враховувати зручність для пацієнта та його дисциплінованість.

Доклінічні дані з безпеки

Експерименти на мавпах продемонстрували, що введення Дуотраву® двічі на добу викликає збільшення очної щілини, а також посилення пігментації, аналогічне тому, яке спостерігається при введенні простагландинів в око.

Дуотрав® з консервантом полікватерніум-1 призводив до мінімального токсичного впливу на поверхню ока на культурах клітин рогівки людини та після місцевого застосування в око кролів порівняно з застосуванням Дуотраву® з бензалконію хлоридом як консервантом.

Травопрост

Місцеве введення травопросту в концентрації 0,012 % і вище в праве око мавпам двічі на добу протягом одного року не спричиняло системної токсичності.

Дослідження токсичного впливу на репродуктивну функцію були проведені на щурах, мишах і кролях при системному застосуванні. Отримані дані були пов’язані з активністю агоніста FP-рецепторів у матці, що проявлялось ранньою летальністю ембріона, порушенням імплантації плода, токсичною дією на плід. У вагітних щурів системне введення травопросту у період органогенезу в дозах, що у 200 разів перевищували терапевтичну, призвело до збільшення кількості випадків вад розвитку. Низькі рівні радіоактивності були виміряні в амніотичній рідині і тканинах плода вагітних самок щурів, яким вводили 3Н-травопрост. Дослідження репродуктивної функції і розвитку продемонстрували значний вплив на загибель плода, з високим відсотком таких випадків у самок щурів і мишей (180 пг/мл і 30 пг/мл у плазмі крові відповідно) при дозах, що у 1,2–6 разів перевищували терапевтичну (більше 25 пг/мл).

Тимолол

Доклінічні дані вказують, що при застосуванні тимололу немає будь-якого ризику для людини, про що свідчать фармакологічні дослідження безпеки, дослідження токсичності повторних доз, генотоксичності, карциногенного потенціалу. Дослідження токсичного впливу тимололу на репродуктивну функцію показали сповільнене формування кісток плода у щурів при відсутності небажаного впливу на постнатальний розвиток (перевищення клінічної дози в 7000 разів) та підвищену резорбцію плода у кролів (перевищення клінічної дози в 14000 разів).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Травопрост і тимолол абсорбуються через рогівку. Травопрост належить до проліків, які проходять швидкий ефірний гідроліз в рогівці до активної вільної кислоти. Після одноразового введення Дуотраву® (з полікватерніумом-1 як консервантом) здоровим добровольцям (N = 22) протягом 5 днів вільна кислота не визначалась кількісно у зразках плазми крові у більшості учасників (94,4 %) і загалом не спостерігалась через 1 годину після введення. При вимірюванні (> 0,01 нг/мл, границя кількісного визначення) концентрація варіювала від 0,01 до 0,03 нг/мл. Середнє значення встановленої концентрації тимололу Cmax після одноразового введення Дуотраву® становило 1,34 нг/мл, а Tmax – приблизно 0,69 години.

Розподіл

Вільну кислоту травопрост можна кількісно визначити у внутрішньоочній рідині протягом перших 5 годин у тварин, а в плазмі людини – лише протягом першої години після введення Дуотраву® в око. Тимолол можна визначити у внутрішньоочній рідині та плазмі крові людини через 12 годин після введення Дуотраву® в око.

Метаболізм

Метаболізм є основним шляхом виведення як травопросту, так і активної вільної кислоти. Шляхи системного метаболізму паралельні шляхам метаболізму ендогенного простагландину F2a, які характеризуються відновленням подвійного зв’язку 13–14, окисленням 15-гідроксильної групи і розривами b-оксидативного верхнього бічного ланцюга.

Тимолол метаболізується двома шляхами. Перший шлях пов’язаний з утворенням етаноламінового бічного ланцюга у тіодіазольному кільці, а другий пов’язаний з утворенням етанольного бічного ланцюга у морфоліназоті та іншого подібного бічного ланцюга з карбонільною групою, суміжного з азотом. Період напіввиведення тимололу з плазми крові становить 4 години після закапування Дуотраву® в око.

Виведення

Травопрост у формі вільної кислоти та його метаболіти виводяться головним чином нирками. В сечі спостерігається менше 2 % офтальмологічної дози травопросту у формі вільної кислоти після застосування в око. Тимолол та його метаболіти переважно виводяться нирками. Приблизно 20 % дози тимололу виводиться з сечею у незміненому вигляді, а частина, яка залишилась, – також з сечею у формі метаболітів.

Показання
Дуотрав® призначається для зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) у дорослих пацієнтів з відкритокутовою глаукомою або очною гіпертензією, недостатньо реагуючих на місцеве застосування бета-блокаторів або аналогів простагландину.

Протипоказання
Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів препарату.

Підвищена чутливість до інших бета-блокаторів.