Опис Вальпроком 500 Хроно табл. 500мг №30

ВАЛЬПРОКОМ 500 хроно

(VALPROCOM 500 chrono)
Склад:
діючі речовини:вальпроат натрію/вальпроєва кислота;
1 таблетка препарату Вальпроком 500 Хроно містить вальпроату натрію 333 мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);
допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).
Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.
Фармакотерапевтична група.Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.
Код АТХN03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на центральну нервову систему. Він демонструє протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено 2 механізми протисудомної дії вальпроату.
Перший – прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.
Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.
Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).
В ході фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії.
Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.
У деяких дослідженняхin vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі.
При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження. Вальпроат зменшує тривалість проміжних фаз сну з одночасним збільшенням фази повільного сну.
Фармакокінетика.
Різні фармакокінетичні дослідження, проведені із застосуванням вальпроату, показали такі результати.
Після перорального прийому препарату його біодоступність у плазмі крові наближається до 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.
Абсорбція препарату Вальпроком 500 Хроно з пролонгованим вивільненням у шлунково-кишковому тракті настає одразу і продовжується, маючи рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.
Розподіл.
Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.
Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей:
- у тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;
- у декількох публікаціях оцінювалася концентрація вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у людей: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері.
Період напіввиведення становить 15–17 годин.
Зв’язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6–15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.
Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).
Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно зменшується через її зв’язування з альбуміном (близько 10 %).
Вальпроат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1–10 % від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували лікарський засіб Вальпроком 500 Хроно у період лактації.
Максимальна концентрація у плазмі крові за умови застосування натще досягається в середньому через 5–7 годин після застосування препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2–4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі.
Після початку тривалої терапії вальпроатом рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л. Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). У разі необхідності досягнення більш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та ймовірність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.
Метаболізм.
Метаболізм препарату Вальпроком 500 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.
Існує більше 10 відомих метаболітів, окремі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (приблизно 40 %), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепатична циркуляція.
Виведення.
При постійному застосуванні вальпроєвої кислоти її середній період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може бути в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти на два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками після метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-окислення: 70 % − у формі глюкуроніду та ± 7 % − у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30–70 годин залежно від ступеня недоношеності (тоді як у доношених дітей упродовж першого місяця життя він становить 20–30 годин), але пізніше поступово досягає показників, характерних для дітей та дорослих, тобто 8–22 години із середнім показником 12 годин.
Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засоби та пероральні антикоагулянти.
Екскретується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.
Кінетика в окремих групах пацієнтів.
Ниркова недостатність. Зменшується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити дозу лікарського засобу.
Пацієнти літнього віку. Спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку із цим дозу необхідно визначати на основі клінічної відповіді (тобто контролю судом).
У порівнянні з гастрорезистентною формою вальпроату ця лікарська форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах демонструє такі характеристики:
• швидкий початок абсорбції;
• більш тривала абсорбція;
• ідентична біодоступність;
• нижчі загальна максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) і концентрація вільної фракції у плазмі крові (Cmax приблизно на 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4–14 годин після прийому препарату); цей ефект «згладжування піка» забезпечує більш стабільні і більш рівномірно розподілені у 24-годинному проміжку часу концентрації вальпроєвої кислоти: при прийомі препарату двічі на добу в одній і тій самій дозі вираженість коливань плазмових концентрацій знижується удвічі;
• більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацією у плазмі крові і концентрацією вільної фракції у плазмі крові.
Доклінічні дані з безпеки.

Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та про зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно), без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. З огляду на ці дані вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).

Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроатуin utero призводить до фізичних та функціональних порушень слухової системи щурів та мишей.
Клінічні характеристики.
Показання.
Основним показанням до застосування препарату Вальпроком 500 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:

- вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто;

- парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);

- епілепсія із вторинною генералізацією;

- змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.
Протипоказання.
Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).