Опис Ін-алітер табл. 8мг/2,5мг №30

Склад
діючі речовини: perindopril, indapamide;

1 таблетка містить 2 мг периндоприлу терт-бутиламіну, що еквівалентно 1,669 мг периндоприлу, та 0,625 мг індапаміду,

або 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну, що еквівалентно 3,338 мг периндоприлу, та 1,25 мг індапаміду,

або 8 мг периндоприлу терт-бутиламіну, що еквівалентно 6,676 мг периндоприлу, та 2,5 мг індапаміду;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма
Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група
Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Периндоприл та діуретики. Код ATX C09B A04.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. ІН-АЛІТЕР — це комбінація інгібітору АПФ периндоприлу терт-бутиламіну та сульфонамідного діуретика індапаміду. Його фармакологічна дія зумовлена властивостями кожного компонента (периндоприлу та індапаміду) і їх адитивним синергізмом.

Механізм дії. ІН-АЛІТЕР має адитивний синергічний ефект двох антигіпертензивних компонентів.

Механізм дії периндоприлу. Периндоприл – інгібітор АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилатуючої субстанції) до неактивних гептапептидів. Інгібування АПФ призводить до: зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну у плазмі крові, тоді як альдостерон не чинить негативного впливу; зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважаючому впливу на судини м’язів та нирок; при цьому не спостерігається затримки води та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування. Окрім того, периндоприл знижує артеріальний тиск (АТ) у пацієнтів із нормальним і низьким рівнем реніну у плазмі крові. Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні. Периндоприл зменшує роботу серця через вазодилататорну дію на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів) – зменшення переднавантаження, та через зменшення загального опору периферичних судин – зменшення постнавантаження на серце. Дослідження, проведені з участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків, зниження загального опору периферичних судин, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу, збільшення регіонального кровотоку у м’язах. Покращуються показники тестів із фізичним навантаженням.

Механізм дії індапаміду. Індапамід – похідна сульфонаміду з індоловим кільцем, фармакологічно споріднена з тіазидними діуретиками. Індапамід інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів і меншою мірою - калію і магнію із сечею, підвищуючи таким чином сечовиділення та забезпечуючи антигіпертензивну дію.

Фармакодинамічні ефекти. ІН-АЛІТЕР чинить дозозалежну антигіпертензивну дію на систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією будь-якого віку, які знаходяться у положенні як лежачи, так і стоячи. Антигіпертензивна дія препарату триває 24 години. Зниження артеріального тиску досягається менш ніж за один місяць без виникнення тахіфілаксії; припинення лікування не спричиняє синдрому відміни. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричинює антигіпертензивну дію синергічного походження, яка є результатом окремих ефектів складових лікарського засобу.

PICXEL — багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження, у ході якого за результатами ехокардіографії оцінювали вплив комбінації периндоприлу та індапаміду на гіпертрофію лівого шлуночка порівняно з еналаприлом у монотерапії. У ході дослідження PICXEL пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка (з індексом маси лівого шлуночка > 120 г/м2 у чоловіків та > 100 г/м2 у жінок) було рандомізовано у дві групи: одна група пацієнтів приймала 2 мг периндоприлу тертбутиламіну (еквівалентно 2,5 мг периндоприлу аргініну)/0,625 мг індапаміду, інша – 10 мг еналаприлу 1 раз на добу протягом року. Дози було адаптовано відповідно до показників артеріального тиску (АТ): дозу периндоприлу тертбутиламіну збільшували до 8 мг (еквівалентно 10 мг периндоприлу аргініну), індапаміду — до 2,5 мг, еналаприлу — до 40 мг 1 раз на добу. Препарати у стартовій дозі продовжили приймати 34 % пацієнтів у групі периндоприлу/індапаміду (2 мг периндоприлу та 0,625 мг індапаміду) та 20 % у групі еналаприлу (10 мг). Серед усіх рандомізованих пацієнтів наприкінці лікування індекс маси лівого шлуночка зменшився достовірно більшою мірою у пацієнтів, які отримували периндоприл/індапамід (–10,1 г/м²), ніж у групі еналаприлу (–1,1 г/м²). Різниця між двома групами становила –8,3 (95 % довірчий інтервал [ДІ] від –11,5 до –5,0, p < 0,0001). Кращого ефекту щодо зниження індексу маси лівого шлуночка було досягнуто при прийомі максимальних доз периндоприлу/індапаміду (10 мг/2,5 мг). Артеріальний тиск більш ефективно зменшився у групі периндоприлу/індапаміду: різниця середнього зниження АТ між двома групами пацієнтів становила –5,8 мм рт. ст. (95 % ДІ від –7,9 до –3,7, p < 0,0001) для САТ та –2,3 мм рт. ст. (95 % ДІ від –3,6 до –0,9, p = 0,0004) для ДАТ.

ADVANCE — міжнародне мультицентрове рандомізоване дослідження з бі-факторіальним (2×2) дизайном, спрямоване на визначення переваг зниження артеріального тиску фіксованою комбінацією периндоприлу/індапаміду порівняно з плацебо на тлі поточної стандартної терапії (подвійне сліпе порівняння) та переваг стратегії інтенсивного контролю глікемії (рівень HbAlc ≤ 6,5 %) на основі «Гліклазиду MR» («Діабетону® MR») порівняно зі стандартним контролем глікемії (дизайн PROBE [проспективне рандомізоване відкрите дослідження із визначенням сліпим методом]) за впливом на основні макро- та мікросудинні події у пацієнтів з діабетом ІІ типу. Первинна кінцева точка складалась із основних макроваскулярних (кардіоваскулярний летальний наслідок, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт) і мікроваскулярних (нові випадки або погіршення нефропатії, ретинопатії) подій. У дослідженні брали участь 11140 пацієнтів з діабетом ІІ типу. У середньому вік пацієнтів становив 66 років, індекс маси тіла (ІМТ) 28 кг/м2, тривалість діабету — 8 років, HbAlc 7,5 % та САТ/ДАТ 145/81 мм рт. ст. Серед них 83 % пацієнтів мали артеріальну гіпертензію, 32 % та 10 % пацієнтів мали в анамнезі мікро- та макроваскулярні захворювання відповідно та 27 % мали мікроальбумінурію. Супутня терапія включала препарати для зниження АТ (75 %), для зниження ліпідів (35 %, головним чином статини — 28 %), ацетилсаліцилову кислоту або інші антитромбоцитарні препарати (47 %). Протягом 6 тижнів періоду введення у дослідження пацієнти отримували комбінацію периндоприлу/індапаміду та продовжували приймати звичайну для них цукрознижувальну терапію. Далі пацієнтам за рандомізованим принципом був призначений прийом плацебо (n = 5571) або комбінація периндоприлу/індапаміду (n = 5569). Периндоприл/індапамід, 5 мг/1,25 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не прийнятний для початку терапії. Лікування розпочинали з периндоприлу 2,5 мг/індапаміду 0,625 мг по 1 таблетці 1 раз на добу. Через 3 місяці, за умови доброї переносимості, дозу підвищували. Тобто призначали препарат периндоприл/індапамід, 5 мг/1,25 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1 таблетці 1 раз на добу. Лікування протягом 4,3 року комбінацією периндоприлу/індапаміду призвело до достовірного зниження на 9 % відносного ризику показників первинної кінцевої точки (95 % ДІ [0,828; 0,996], р = 0,041). Переваги лікування периндоприлом/індапамідом порівняно з плацебо були зумовлені: достовірним зниженням відносного ризику загальної летальності на 14 % (95 % ДІ [0,75; 0,98], р = 0,025); достовірним зниженням відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 18 % (95 % ДІ [0,68; 0,98], р = 0,027); достовірним зниженням відносного ризику всіх видів ниркових ускладнень на 21 % (95 % ДІ [0,74; 0,86], р < 0,001). У підгрупі пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які лікувалися периндоприлом/індапамідом, відзначалося достовірне зниження відносного ризику основних макро- та мікросудинних ускладнень на 9 % (95 % ДІ [0,82; 1,0], р = 0,052) порівняно з групою плацебо. У підгрупі пацієнтів, які приймали периндоприл/індапамід, порівняно з групою плацебо, також відзначалося: достовірне зниження відносного ризику загальної летальності на 16 % (95 % ДІ [0,73; 0,97], р = 0,019); достовірне зниження відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 20 % (95 % ДІ [0,66; 0,97], р = 0,023); достовірне зниження відносного ризику всіх видів ниркових ускладнень на 20 % (95 % ДІ [0,73; 0,87], р < 0,001). Переваги лікування, направленого на зниження артеріального тиску, не залежали від переваг, досягнутих у пацієнтів, які лікувалися відповідно до стратегії інтенсивного контролю глікемії.

Фармакодинамічні ефекти, пов’язані з периндоприлом. Периндоприл ефективно знижує АТ при всіх ступенях артеріальної гіпертензії: легкої, помірної та тяжкої. Зниження САТ і ДАТ спостерігається у положенні як лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше доби. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після прийому. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація АТ досягається через місяць і зберігається без виникнення тахіфілаксії. Припинення терапії не супроводжується синдромом відміни. Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Додавання у разі необхідності тіазидного діуретика призводить до додаткового синергізму. Комбіноване застосування інгібітору АПФ і тіазидного діуретика зменшує ризик гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика у монотерапії.

Фармакодинамічні ефекти, пов’язані з індапамідом. При застосуванні як монотерапії індапамід чинить антигіпертензивну дію, яка триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, у яких діуретичні властивості є мінімальними. Антигіпертензивна дія індапаміду пропорційна покращенню еластичності артерій та зменшенню резистентності артеріол і загального периферичного опору судин. Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. При перевищенні дози антигіпертензивна дія тіазидних та тіазидоподібних діуретиків досягає рівня плато, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування є недостатньо ефективним, не слід збільшувати дозу препарату. Більше того, як було показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією, індапамід не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності) та не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості периндоприлу та індапаміду у складі лікарського засобу ІН-АЛІТЕР не відрізняються від властивостей при їх окремому застосуванні.

Фармакокінетичні властивості периндоприлу.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, його максимальна концентрація досягається через 1 годину. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину. Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, знижується і його біодоступність, периндоприл слід приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед їдою.

Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20 %, в основному з АПФ, і залежить від концентрації.

Біотрансформація. Периндоприл є пролікарським засобом. Так, 27 % прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години.

Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається протягом 4 діб.

Лінійність/нелінійність. Було продемонстровано лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Виведення периндоприлату знижується у пацієнтів літнього віку та в осіб із серцевою або нирковою недостатністю.

Порушення функції нирок. Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).

Необхідність діалізу. Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Цироз печінки. Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість утворюваного периндоприлату не зменшується, і, отже, таким пацієнтам не потрібно підбирати дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні властивості індапаміду

Абсорбція. Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому препарату.

Розподіл. Зв’язування з протеїнами плазми крові становить 79 %.

Біотрансформація та виведення. Період напіввиведення становить 14-24 години (у середньому – 18 годин). Повторний прийом не призводить до кумуляції. Виведення головним чином відбувається із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

Показання
Дозування 2 мг/0,625 мг:

есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів.
Дозування 4 мг/1,25 мг:

есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів;
у разі необхідності додаткового контролю артеріального тиску при застосуванні периндоприлу як монотерапії.
Дозування 8 мг/2,5 мг:

артеріальна гіпертензія у пацієнтів, які потребують застосування периндоприлу терт-бутиламіну у дозі 8 мг та індапаміду у дозі 2,5 мг.
Протипоказання
Пов’язані з периндоприлом: гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого інгібітору АПФ; ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Особливості застосування»); уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»); одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»); одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном. ІН-АЛІТЕР не застосовувати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пов’язані з індапамідом: гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких інших сульфонамідів; ниркова недостатність тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв); печінкова енцефалопатія; порушення функції печінки тяжкого ступеня; гіпокаліємія.

Пов’язані з препаратом ІН-АЛІТЕР: гіперчутливість до будь-якої допоміжної речовини. Через відсутність достатнього клінічного досвіду ІН-АЛІТЕР не слід застосовувати: пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі; пацієнтам із нелікованою декомпенсованою серцевою недостатністю.