Опис Кораксан табл. 7,5мг №56

Склад
діюча речовина: ivabradine;

1 таблетка містить 5 мг івабрадину, що відповідає 5,39 мг івабрадину гідрохлориду, або 7,5 мг івабрадину, що відповідає 8,085 мг івабрадину гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкова оболонка: гліцерин, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), макрогол 6000, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кораксан® 5 мг: таблетка довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору, з насічками на обох краях і тисненням «5» з одного боку та «» - з іншого.

Кораксан® 7,5 мг: таблетка трикутної форми, вкрита плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору, з тисненням «7.5» з одного боку та «» − з іншого.

Фармакотерапевтична група
Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби. Код ATX С01Е B17.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Івабрадин – це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти.

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд./хв (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні івабрадину у рекомендованих терапевтичних дозах (5‒7,5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд./хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30‒45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.
Клінічна ефективність та безпека.

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у ході п’яти подвійно сліпих рандомізованих досліджень (у трьох ‒ порівнювали з плацебо та по одному ‒ з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням впродовж 3‒4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на добу були доведені у ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 с. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг двічі на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Дослідження продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3‒4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік за участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10 917 осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії (86,9 % пацієнтів отримували β-блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності (СН). Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо як у загальній популяції (відносний ризик [ВР] 1,00; p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд./хв (ВР 0,91; p = 0,17). Проте у групі хворих із ЧСС ≥ 70 уд./хв, які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин – на 30 % (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів із симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилася на 24 % у групі івабрадину (p = 0,05). Ця перевага була зумовлена в основному значним зменшенням частоти госпіталізацій внаслідок ІМ (42 %; p = 0,021). Зниження частоти госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ було ще суттєвішим (73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС ≥ 70 уд./хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та смертності за участю 19 102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищим дозуванням, ніж затверджене (початкова доза – 7,5 мг двічі на добу [5 мг двічі на добу для пацієнтів віком понад 75 років] та титрація дози до 10 мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці за частотою виникнення комбінованої первинної кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9 % пацієнтів групи івабрадину (2,1 % в групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n = 12 049) (3,4 % випадків на рік проти 2,9 %, ВР 1,18; р = 0,018); але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було (n = 14 286) (ВР 1,11; р = 0,110).

Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.

SHIFT – багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження захворюваності та смертності, яке включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною СН (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %). У дослідженні брали участь хворі із систолічною ХСН II‒IV функціональних класів (за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) тривалістю ≥ 4 тижнів та ЧСС ≥ 70 уд./хв у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування β-блокаторів (89 %), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) і антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Медіана спостереження - 22,9 місяця. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд./хв порівняно з вихідним значенням 80 уд./хв. Різниця у ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд./хв після 28 днів прийому, 9,1 уд./хв - 12 місяців та 8,3 уд./хв - 24 місяців.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних подій та госпіталізація з приводу погіршення СН) на 18 % (ВР 0,82, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,75‒0,90; p < 0,0001). Абсолютне зменшення ВР становило 4,2 %. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. Результати комбінованої первинної кінцевої точки головним чином були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН (абсолютне зменшення ВР - 4,7 %) та смертей від СН (абсолютне зменшення ВР - 1,1 %).

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки


Івабрадин (N = 3241) n (%)
Плацебо (N = 3264) n (%)
ВР
(95 % ДІ)

значення
Комбінована первинна кінцева точка
793 (24,47)
937 (28,71)
0,82 (0,75‒0,90)
< 0,0001
Компоненти первинної кінцевої точки:
смерть внаслідок серцево-судинних подій;
госпіталізація з приводу погіршення СН


449 (13,85)

514 (15,86)


491 (15,04)

672 (20,59)


0,91 (0,80‒1,03)

0,74 (0,66‒0,83)


0,128

< 0,0001
Інші вторинні кінцеві точки:
смерть з будь-якої причини;
смерть, викликана СН;
госпіталізації з будь-якої причини;
госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання

503 (15,52)

113 (3,49)
1231 (37,98)

977 (30,15)



552 (16,91)

151 (4,63)
1356 (41,54)

1122 (34,38)



0,90 (0,80‒1,02)

0,74 (0,58‒0,94)
0,89 (0,82‒0,96)

0,85 (0,78‒0,92)



0,092

0,014
0,003

0,0002


Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

В підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв (n = 4150) спостерігалось значне зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки на 24 % (ВР 0,76, 95 % ДІ 0,68‒0,85; p < 0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи смерть з будь-якої причини (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,72‒0,96; p < 0,0109) і смерть внаслідок серцево-судинних подій (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,71‒0,97; p < 0,0166). Профіль безпеки івабрадину в цій підгрупі пацієнтів відповідає такому у загальній популяції.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію β-блокаторами (ВР 0,85, 95 % ДІ 0,76‒0,94). В підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв, які приймали β-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (ВР 0,97, 95 % ДІ 0,74‒1,28) та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу погіршення СН (ВР 0,79, 95 % ДІ 0,56‒1,10) або смерть від СН (ВР 0,69, 95 % ДІ 0,31‒1,53).

У 887 (28 %) хворих групи івабрадину відмічалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24 %) пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних досліджень, метою яких була документальна фіксація функції систем колбочок та паличок і висхідного візуального шляху (за допомогою аналізу електроретинограми, статичних та кінетичних зорових полів, кольорового зору, гостроти зору), у пацієнтів, які застосовували івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років, не підтвердили будь-якої ретинальної токсичності.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20‒30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на добу Cmax у плазмі становить приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація в плазмі у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70‒75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою з сечею та калом. Приблизно 4 % активної речовини виводяться з сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0,5‒24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65‒75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів у загальній популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15‒60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих на тяжку печінкову недостатність ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Показання
Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Кораксан® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд./хв. Препарат слід призначати:

пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження до застосування β‑адреноблокаторів;
у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.
Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд./хв.

Протипоказання
Гіперчутливість до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин.
ЧСС у стані спокою < 70 уд./хв до початку лікування.
Кардіогенний шок.
Гострий інфаркт міокарда.
Тяжка артеріальна гіпотензія (АТ < 90/50 мм рт. ст.).
Тяжка печінкова недостатність.
Синдром слабкості синусового вузла.
Синоатріальна блокада.
Нестабільна або гостра серцева недостатність.
Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).
Нестабільна стенокардія.
AV-блокада III ступеня.
Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати – похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).
Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вагітність, період годування груддю та жінки репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).