Опис Періндопрес тріо табл. 8мг/2,5мг/5мг №30

Склад
діючі речовини: perindopril, indapamide, amlodipine;

Періндопрес® Тріо, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 4 мг (що відповідає 3,338 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну);

Періндопрес® Тріо, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 4 мг (що відповідає 3,338 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 13,87 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну);

Періндопрес® Тріо, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 8 мг (що відповідає 6,676 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну);

Періндопрес® Тріо, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 8 мг (що відповідає 6,676 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 13,87 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, магнію стеарат.

Лікарська форма
Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Періндопрес® Тріо, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг – таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою.

Періндопрес® Тріо, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг – таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою і рискою.

Періндопрес® Тріо, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг – таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою і рискою.

Періндопрес® Тріо, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг – таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми, з фаскою і рискою.

Фармакотерапевтична група
Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), інші комбінації. Периндоприл, амлодипін та індапамід. Код АТХ С09В Х01.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Періндопрес® Тріо – це комбінація трьох антигіпертензивних компонентів, механізми дії яких доповнюють один одного при контролюванні артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Периндоприлу трет-бутиламін – інгібітор АПФ, індапамід – сульфонамідний діуретик, амлодипін – інгібітор потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів.

Фармакологічна дія лікарського засобу Періндопрес® Тріо зумовлена властивостями кожного з компонентів окремо. Крім того, комбінація периндоприлу/індапаміду спричиняє адитивний синергізм антигіпертензивного ефекту двох компонентів.

Механізм дії.

Периндоприл – інгібітор АПФ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилататорної субстанції) до неактивних гептапептидів. Внаслідок інгібування АПФ відбувається зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну у плазмі крові без негативного впливу альдостерону; зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважаючому впливу на судини м’язів та нирок. При цьому не спостерігається затримки води та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування.

Периндоприл знижує артеріальний тиск також у пацієнтів із нормальним та низьким рівнем реніну у плазмі крові.

Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.

Периндоприл полегшує роботу серця внаслідок вазодилататорної дії на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів), що зменшує переднавантаження на серце та зниження загального опору периферичних судин, що зменшує постнавантаження на серце.

Дослідження, проведені з участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків; зниження загального опору периферичних судин; збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу; збільшення регіонального кровообігу у м’язах.

Окрім того, значно покращуються показники результатів тестів із фізичним навантаженням.

Індапамід є сульфонамідним похідним з індоловим кільцем, фармакологічно спорідненим із групою тіазидних діуретиків. Індапамід інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та меншою мірою – екскрецію калію та магнію, збільшуючи у такий спосіб діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію.

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин м’язів міокарда та гладких м’язів судин.

Фармакодинамічні ефекти.

Периндоприл/індапамід. Комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів будь-якого віку з артеріальною гіпертензією, які перебувають як у положенні лежачи, так і стоячи. Антигіпертензивна дія препарату є дозозалежною. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє синергічну антигіпертензивну дію порівняно з ефектом кожної складової лікарського засобу, які призначали як окремі препарати.

Периндоприл. Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше 24 годин. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після застосування.

У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Внаслідок додавання у разі необхідності тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітора АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика як монотерапії.

Індапамід. Антигіпертензивна дія індапаміду, що застосовується як монотерапія, триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, в яких діуретичні властивості є мінімальними.

Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного опору судин.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози антигіпертензивний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків досягає рівня плато, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування неефективне, не слід збільшувати дозу препарату.

Більше того, як показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) з участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, індапамід не впливає на метаболізм ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності) і не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Амлодипін. Механізм антигіпертензивного ефекту амлодипіну зумовлений прямою релаксувальною дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначений, але відомо, що препарат сприяє зниженню загальної ішемії навантаження завдяки таким двом діям:

амлодипін розширює периферичні артеріоли, чим і знижує загальний периферичний опір (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні;
амлодипін частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда; така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

Із призначенням амлодипіну не пов’язані негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Клінічна ефективність та безпека.

Периндоприл/індапамід.

ADVANCE – міжнародне мультицентрове рандомізоване дослідження з біфакторіальним (2×2) дизайном, спрямоване на визначення переваг зниження артеріального тиску фіксованою комбінацією периндоприлу/індапаміду порівняно з плацебо на тлі поточної стандартної терапії [подвійне сліпе порівняння (проспективне рандомізоване відкрите дослідження із визначенням сліпим методом)] щодо впливу на основні макро- та мікросудинні події у пацієнтів із діабетом ІІ типу. Первинна кінцева точка складалась із основних макроваскулярних (кардіоваскулярна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт) і мікроваскулярних подій (нові випадки або посилення нефропатії, захворювання очей). У дослідження було включено 11 140 пацієнтів із діабетом ІІ типу. З них 83 % пацієнтів мали артеріальну гіпертензію, 32 % та 10 % пацієнтів мали в анамнезі мікро- та макроваскулярні захворювання відповідно, 27 % мали мікроальбумінурію. Супутня терапія включала лікарські засоби: для зниження АТ (75 %), для зниження рівня ліпідів (35 %, головним чином статини – 28 %), ацетилсаліцилову кислоту або інші антитромбоцитарні препарати (47 %).

Лікування протягом 4,3 року комбінацією периндоприл/індапамід призвело до достовірного зниження на 9 % відносного ризику показників первинної кінцевої точки (95 % СІ [0,828; 0,996], р = 0,041). Переваги лікування периндоприлом/індапамідом порівняно з плацебо були зумовлені достовірним зниженням відносного ризику загальної летальності на 14 % (95 % СІ [0,75; 0,98], р = 0,025); достовірним зниженням відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 18 % (95 % СІ [0,68; 0,98], р = 0,027); достовірним зниженням відносного ризику всіх ниркових подій на 21 % (95 % СІ [0,74; 0,86], р < 0,001).

У підгрупі пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які лікувалися периндоприлом/індапамідом, спостерігалося достовірне зниження відносного ризику основних макро- та мікросудинних подій на 9 % (95 % СІ [0,82; 1,00], р = 0,052) порівняно з групою плацебо. У підгрупі пацієнтів, які приймали периндоприл/індапамід, порівняно з групою плацебо також відзначалося достовірне зниження відносного ризику загальної летальності на 16 % (95 % СІ [0,73; 0,97], р = 0,019); достовірне зниження відносного ризику кардіоваскулярної летальності на 20 % (95 % СІ [0,66; 0,97], р = 0,023); достовірне зниження відносного ризику всіх ниркових подій на 20 % (95 % СІ [0,73; 0,87], р < 0,001).

Фармакокінетика.

Призначення периндоприлу/індапаміду та амлодипіну у фіксованій комбінації не змінює їхніх фармакокінетичних властивостей порівняно із їх застосуванням як монопрепаратів.

Периндоприл

Всмоктування та біодоступність. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація досягається через 1 годину (периндоприл є пролікарським засобом, а периндоприлат – активним метаболітом). Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, периндоприлу трет-бутиламін рекомендується приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед їдою. Є лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20 %, в основному з АПФ, і є дозозалежним.

Біотрансформація. До кровообігу потрапляє 27 % прийнятої дози периндоприлу у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 години.

Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю.

Порушення функції нирок. Пацієнтам із нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).

Необхідність діалізу. Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Цироз печінки. Фармакокінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індапамід

Всмоктування. Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому.

Розподіл. Зв’язування з протеїнами плазми крові – 79 %.

Біотрансформація та виведення. Період напіввиведення становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин). Повторний прийом не спричиняє кумуляції.

Індапамід виводиться головним чином із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів. У пацієнтів із нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

Амлодипін

Всмоктування та біодоступність. При застосуванні у терапевтичних дозах перорально амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що близько 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Виведення. Період напіввиведення амлодипіну із плазми крові становить приблизно 35–50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу. Амлодипін у переважній більшості метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів, 60 % метаболітів виводиться із сечею, а 10 % – у незміненому вигляді.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові в осіб літнього віку та молодих пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення показника AUC і періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Порушення функції печінки. Є дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Показання
Періндопрес® Тріо показаний для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким необхідна терапія периндоприлом, індапамідом та амлодипіном у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

Протипоказання
Перебування на гемодіалізі;
нелікована декомпенсована серцева недостатність;
порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) для дозувань 4 мг/1,25 мг/5 мг та 4 мг/1,25 мг/10 мг;
порушення функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) для дозувань 8 мг/2,5 мг/5 мг або 8 мг/2,5 мг/10 мг;
підвищена чутливість до діючих речовин, інших сульфонамідних препаратів, похідних дигідропіридину, будь-якого іншого інгібітора АПФ або до будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад»;
вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Особливості застосування»);
вроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
печінкова енцефалопатія;
тяжке порушення функції печінки;
гіпокаліємія;
тяжка артеріальна гіпотензія;
шок, включаючи кардіогенний шок;
обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);
серцева недостатність із нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда;
одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, у разі наявності у пацієнта цукрового діабету або ниркової недостатності (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціональної нирки (див. розділ «Особливості застосування»).