Опис Міфортік табл. 180мг №120

Склад
діюча речовина: mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 таблетка 180 мг містить 192,4 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 180 мг мікофенолової кислоти;

1 таблетка 360 мг містить 384,8 мг натрію мікофенолату, що еквівалентно 360 мг мікофенолової кислоти;

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактоза безводна, кросповідон, повідон (К-30), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гіпромелози фталат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індиготин (індигокармін) (Е 132) – для таблеток 180 мг або заліза оксид червоний (Е 172) – для таблеток 360 мг.

Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 180 мг – лимонно-зеленого кольору, круглі, зі скошеними краями, з відтиском «С» з одного боку;

таблетки 360 мг – блідо-оранжево-червоного кольору, овальні, з відтиском «СТ» з одного боку.

Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імунодепресанти. Селективні імуносупресивні засоби. Мікофенолова кислота.

Код АТХ L04A A06.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Мікофенолова кислота є потужним, селективним, неконкурентним і зворотним інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази і, отже, гальмує de novo шлях синтезу нуклеотидів гуанозину без включення в ДНК. Оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, тоді як інші типи клітин можуть використовувати запасні шляхи, мікофенолова кислота має більш потужну цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому мікофенолат натрію екстенсивно абсорбується. Внаслідок наявності кишковорозчинної оболонки час досягнення максимальної концентрації (Tmax) мікофенолової кислоти в плазмі становить приблизно 1,5–2 години. Близько 10 % усіх ранкових фармакокінетичних профілів показали затримку настання Tmax, іноді до декількох годин, без жодного очікуваного впливу на добову експозицію мікофенолової кислоти.

У пацієнтів зі стабільним нирковим трансплантатом, які приймали циклоспорин у вигляді мікроемульсії, абсорбція мікофенолової кислоти в шлунково-кишковому тракті становила 93 %, а абсолютна біодоступність – 72 %. Фармакокінетичні параметри Міфортику були пропорційні дозі і мали лінійний характер при досліджуваних дозах 180-2160 мг. Системна експозиція (AUC) мікофенолової кислоти (МФК), яка є найбільш значимим з фармакокінетичних параметрів, пов’язаних з ефективністю, при прийомі препарату натще порівняно з прийомом одноразової дози Міфортику 720 мг разом з дуже жирною їжею (55 г жиру, 1000 калорій) не мала відмінностей. Однак максимальна концентрація (Сmax) мікофенолової кислоти знижувалася на 33 %. Крім того, Tlag і Tmax у середньому на 3–5 годин збільшилися, а у декількох пацієнтів Tmax > 15 годин. Вплив їжі може призвести до перекриття абсорбції Міфортику від одного дозового інтервалу до іншого. Проте не встановлено, що цей ефект є клінічно значущим.

Розподіл. Об’єм розподілу мікофенолової кислоти у рівноважному стані становить 50 л. Мікофенолова кислота і глюкуронід мікофенолової кислоти сильно зв’язуються з білками плазми, на 97 % і 82 % відповідно. Концентрація вільної мікофенолової кислоти може підвищуватися в умовах зниженого зв’язування з білками (уремія, печінкова недостатність, гіпоальбумінемія, сумісне застосування лікарських засобів з високим ступенем зв’язування з білками). Це може призвести до підвищеного ризику виникнення у пацієнтів побічних реакцій, зв’язаних з МФК.

Елімінація. Період напіввиведення мікофенолової кислоти становить близько 12 годин, а кліренс – 8,6 л/год.

Біотрансформація. МФК метаболізується в основному глюкуронілтрансферазою з утворенням фенольного глюкуроніду МФК, глюкуроніду мікофенолової кислоти (ГМФК). ГМФК є домінуючим метаболітом МФК, що не має біологічної активності. У пацієнтів зі стабільним трансплантатом нирки, які приймали циклоспорин у вигляді мікроемульсії у складі комбінованої імуносупресивної терапії, приблизно 28 % дози Міфортику, застосованої внутрішньо, перетворювалося в ГМФК шляхом досистемного метаболізму. Період напіввиведення ГМФК довший, ніж МФК, і становить приблизно 16 годин, кліренс – 0,45 л/год.

Виведення. Хоча в сечі присутня лише незначна кількість МФК (< 1 %), більшість МФК виводиться з сечею у вигляді ГМФК. ГМФК, що виводиться з жовчю, розщеплюється під впливом кишкової флори. Мікофенолова кислота як наслідок цієї декон’югації може всмоктуватися повторно. Приблизно через 6–8 годин після прийому Міфортику може бути досягнутий другий пік концентрації МФК, що збігається з реабсорбцією декон’югованої МФК. Існує велика варіабельність у мінімальних рівнях мікофенолової кислоти, властивих препаратам мікофенолової кислоти. Високі мінімальні ранкові рівні (C0 > 10 мкг/мл) спостерігаються приблизно у 2 % пацієнтів, які отримували Міфортик. Проте у всіх дослідженнях AUC у рівноважному стані (0–12 год), яка є показником загальної експозиції, показала нижчу мінливість, ніж та, що відповідає Ctrough.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковим трансплантатом, які знаходяться на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином у вигляді мікроемульсії.

У нижченаведених таблицях представлено середні значення фармакокінетичних параметрів МФК після перорального прийому Міфортику пацієнтами з нирковим трансплантатом, які знаходяться на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У ранній посттрансплантаційний період середні значення AUC і Сmax МФК становили приблизно половину від значень, визначених через 6 місяців після трансплантації.

Таблиця 1

Дорослі,

тривале багаторазове застосування

720 мг 2 р/добу

(дослідження ERLB 301)

n=48

Доза

Tmax*

(год)

Cmax

(мкг/мл)

AUC 0-12

(мкг × год/мл)

14 діб після трансплантації

720 мг

2

13,9 (8,6)

29,1 (10,4)

3 місяці після трансплантації

720 мг

2

24,6 (13,2)

50,7 (17,3)

6 місяців після трансплантації

720 мг

2

23,0 (10,1)

55,7 (14,6)

* медіанні значення

Таблиця 2

Дорослі,

тривале багаторазове дозування

720 мг 2 р/добу

18 місяців після трансплантації

(дослідження ERLB 302)

n=18

Доза

Tmax*

(год)

Cmax

(мкг/мл)

AUC 0-12

(мкг × год/мл)

720 мг

1,5

18,9 (7,9)

57,4 (15,0)

* медіанні значення

Таблиця 3

Діти

450 мг/м2 разова доза

(дослідження ERL 0106)

n=16

Доза

Tmax*

(год)

Cmax

(мкг/мл)

AUC 0-

(мкг × год/мл)

450 мг/м2

2,5

31,9 (18,2)

74,5 (28,3)

* медіанні значення

Ниркова недостатність. Фармакокінетика МФК не змінюється залежно від функції нирок. Вплив ГМФК підвищується зі зниженням ниркової функції, вплив ГМФК приблизно у 8 разів вищий при анурії. Гемодіаліз не впливає на кліренс МФК і ГМФК. Концентрації вільної МФК можуть значно підвищуватись при нирковій недостатності. Це може бути пов’язано зі зниженням зв’язування МФК з білками плазми при високій концентрації сечовини в крові.

Печінкова недостатність. У добровольців із алкогольним цирозом печінки не було помічено впливу наявних уражень паренхіми на процеси глюкорунування МФК. Вплив захворювань печінки на цей процес може залежати від конкретного захворювання. Однак захворювання печінки, пов’язані з жовчовивідною системою, наприклад біліарний цироз печінки, можуть мати різний ефект.

Діти та підлітки. Досвід застосування Міфортику для лікування дітей та підлітків обмежений. У вищенаведеній таблиці 3 приведено середні значення фармакокінетичних параметрів МФК у дітей (5–16 років) зі стабільним нирковим трансплантатом, які знаходились на базовій імуносупресивній терапії циклоспорином. Середні значення AUC МФК при дозі 450 мг/м2 були подібними до показників, виміряних у дорослих, при прийомі звичайної дози Міфортику 720 мг. Середнє значення видимого кліренсу МФК становило 6,7 л/год/м2.

Стать. Клінічно значущих відмінностей між фармакокінетичними параметрами залежно від статі пацієнтів не виявлено.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку офіційно не досліджувалася. Експозиція мікофенолової кислоти, ймовірно, клінічно значуще не змінюється залежно від віку.

Показання
Міфортик у комбінації з циклоспорином (у вигляді мікроемульсії) і кортикостероїдами показаний для профілактики гострої реакції відторгнення трансплантата у пацієнтів з алогенними нирковими трансплантатами.

Протипоказання
Підвищена чутливість до мікофенолату натрію, мофетилу мікофенолату, лактози, галактози або будь-якого іншого компонента препарату.

Період вагітності, слід застосовувати альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантата.

Період годування груддю.

Міфортик протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують високоефективні методи контрацепції.

Щоб уникнути небажаного застосування у період вагітності, Міфортик протипоказаний жінкам, які не надали результати тесту на вагітність.