Опис Джакаві табл по 15мг №56

Склад:

діюча речовина: ruxolitinib;

1 таблетка містить 5 мг, 15 мг або 20 мг руксолітинібу (у формі фосфату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки приблизно 7,5 мм в діаметрі з тисненням «NVR» на одному боці і «L5» - на іншому;

таблетки по 15 мг: овальні, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки розміром приблизно 15,0 × 7,0 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L15» - на іншому;

таблетки по 20 мг: подовжені, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки розміром приблизно 16,5 × 7,4 мм з тисненням «NVR» на одному боці і «L20» - на іншому.



Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори янус-кіназ (JAK).

Код АТХ L01E J01.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Руксолітиніб є селективним інгібітором янус-кіназ (JAKs) JAK1 і JAK2 (значення IC50 для ферментів JAK1 і JAK2 відповідно становлять 3,3 нмоль і 2,8 нмоль). Ці ферменти є посередниками в передачі сигналів ряду цитокінів і факторів росту, що є важливими для кровотворення та імунної системи. Мієлофіброз (МФ) та істинна поліцитемія (ІП) є мієлопроліферативними новоутвореннями, що, як відомо, супроводжуються порушенням регуляції в передачі сигналів за участю JAK1 і JAK2. В основі порушення регуляції лежать високі рівні циркулюючих цитокінів, які активують шлях JAK-STAT-мутації, при яких білковий продукт експресії мутантного гена набуває нових і патологічних функцій, такі як мутація JAK2V617F, а також призводять до виключення негативних регуляторних механізмів. У пацієнтів з МФ відзначається порушення регуляції в передачі сигналів за участю JAK незалежно від статусу щодо мутації JAK2V617F. Активаційні мутації JAK2 (V617F або екзон 12) спостерігаються більше ніж у 95 % пацієнтів з ІП. Руксолітиніб інгібує передачу по JAK-STAT-шляху сигналів та проліферацію клітин у цитокінзалежних клітинних моделях гематологічних злоякісних новоутворень, а також цитокінзалежних проліферуючих клітин Ba/F3 шляхом експресії видозміненого білка JAK2V617F з IC50, що знаходиться в діапазоні 80−320 нмоль.

Сигнальні шляхи JAK-STAT відіграють важливу роль у регуляції розвитку, проліферації та активації кількох типів імунних клітин, важливих для патогенезу РТПХ.

Фармакодинамічні ефекти.

Руксолітиніб інгібує цитокініндуковане фосфорилювання STAT3 у цільній крові здорових добровольців і пацієнтів з МФ та ІП. Застосування руксолітинібу призводить до максимального пригнічення фосфорилювання STAT3 через 2 години після застосування препарату з поверненням значень показників фосфорилювання до значень, близьких до вихідного рівня, через 8 годин як у здорових добровольців, так і пацієнтів з МФ, що вказує на відсутність накопичення вихідного препарату або активних метаболітів. Підвищені на вихідному рівні значення маркерів запалення, що пов’язані з появою системних симптомів, таких як фактор некрозу пухлин α (ФНПα), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та С-реактивний білок (СРБ) у пацієнтів з МФ, знижувалися після лікування руксолітинібом. З плином часу у пацієнтів з МФ ознаки рефрактерності до фармакодинамічних ефектів при лікуванні руксолітинібом не розвивалися. Так само у пацієнтів з ІП спостерігалося підвищення вихідних значень маркерів запалення, і ці значення знижувалися після лікування руксолітинібом. При ретельному вивченні величини QT-інтервалу у здорових добровольців не було виявлено жодних ознак подовження QT/QTc при застосуванні руксолітинібу одноразово в дозах, що перевищували терапевтичні (до 200 мг), що свідчить про те, що руксолітиніб не чинить ніякого впливу на серцеву реполяризацію.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Руксолітиніб належить до сполук класу 1 за Системою біофармацевтичної класифікації (BCS) з високою проникністю, високою розчинністю і швидким розчиненням. У ході проведення клінічних досліджень було з’ясовано, що руксолітиніб швидко всмоктується після перорального прийому з досягненням максимальної концентрації препарату в плазмі крові (Cmax) приблизно через 1 годину після застосування дози препарату. З урахуванням даних дослідження балансу маси тіла людини всмоктування руксолітинібу після перорального застосування препарату у вигляді руксолітинібу або метаболітів, що утворюються під час першого проходження, становить 95 % або більше. Середня Cmax та загальна експозиція (AUC) руксолітинібу збільшувалися пропорційно протягом збільшення одноразової дози в діапазоні від 5 до 200 мг. Клінічно значущі зміни у фармакокінетиці руксолітинібу після прийому препарату з їжею з високим вмістом жирів не спостерігалися. Під час застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів середня Cmax помірно знижувалася (на 24 %), тоді як середнє значення AUC залишилося майже без змін (підвищення на 4 %).

Розподіл.

У пацієнтів з МФ та ІП середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить приблизно 75 літрів. Клінічно значущі концентрації руксолітинібу при зв’язуванні з білками плазми крові (переважно з альбуміном) в умовах in vitro становлять приблизно 97 %. Ауторадіографічне дослідження всього організму у щурів показало, що руксолітиніб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація.

Руксолітиніб в основному метаболізується за участю CYP3A4 (> 50 %) з додатковою участю ферменту CYP2C9. Вихідна сполука є домінуючою формою в плазмі крові людини, являючи собою в кровообігу близько 60 % речовини, пов’язаної з препаратом. В плазмі крові виявлені два основних і активних метаболіти, що становлять 25 % і 11 % AUC вихідної сполуки. Ці метаболіти мають від 1/2 до 1/5 пов’язаної з JAK фармакологічної активності вихідної сполуки. В цілому сума всіх активних метаболітів забезпечує до 18 % загальної фармакодинаміки руксолітинібу. В клінічно значущих концентраціях руксолітиніб не пригнічує активність ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не є потужним індуктором ферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4 з огляду на результати досліджень, проведених в умовахin vitro. Дані, отримані в умовахin vitro, вказують на те, що руксолітиніб може пригнічувати активність P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Виведення.

Руксолітиніб в основному виводиться шляхом метаболізму. Середній період напіввиведення руксолітинібу становить приблизно 3 години. Після одноразового перорального застосування дози [14C]-міченого руксолітинібу здоровими дорослими виведення відбувалося переважно шляхом метаболізму, при цьому 74 % радіоактивно міченої сполуки виводилося з сечею і 22 % - з калом. Незмінена вихідна сполука становила менше 1 % загальної радіоактивно міченої сполуки, що виводилася.

Лінійність/нелінійність.

Пропорційність доз була продемонстрована в дослідженнях застосування одноразових та багаторазових доз препарату.

Особливі групи пацієнтів

Вплив площі поверхні тіла, віку, статі або раси.

У дослідженнях за участю здорових добровольців різної статі і раси ніяких суттєвих відмінностей у фармакокінетиці руксолітинібу не спостерігалося. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з МФ ніякої очевидної закономірності між пероральним кліренсом і віком та расою пацієнтів виявлено не було. Прогнозований пероральний кліренс у пацієнтів з МФ становив 17,7 л/год у жінок і 22,1 л/год у чоловіків з варіабельністю 39 %. У пацієнтів з ІП кліренс становив 12,7 л/год з варіабельністю 42 %. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з ІП ніякої залежності між пероральним кліренсом, статтю, віком та расою пацієнтів виявлено не було. Кліренс становив 10,4 л/год у пацієнтів з гострою РТПХ та 7,8 л/год у пацієнтів з хронічною РТПХ, при цьому міжіндивідуальна варіабельність становила 49 %. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з РТПХ ніякої залежності між пероральним кліренсом, статтю, віком та расою пацієнтів виявлено не було. Експозиція збільшувалася у пацієнтів з РТПХ та низькою площею поверхні тіла (ППТ). У пацієнтів з ППТ, що становила 1 м2, 1,25 м2 та 1,5 м2, прогнозована середня експозиція (AUC) була відповідно на 31 %, 22 % та 12 % вищою, ніж у типової дорослої людини (1,79 м2).

Педіатрична популяція.

Фармакокінетика препарату Джакаві у дітей віком до 18 років з МФ та ІП не встановлена. Фармакокінетичний профіль, що спостерігався у дітей з гострою або хронічною РТПХ, був порівнянним із таким, що відмічався в загальній популяції пацієнтів.

Руксолітиніб наразі не був досліджений у дітей з гострою або хронічною РТПХ молодше 12 років.

Порушення функції нирок.

Функція нирок оцінювалася з використанням модифікованої дієти при захворюваннях нирок (MDRD) і кліренсу креатиніну. Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг його експозиція була схожою у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок та в осіб з нормальною функцією нирок. Проте значення AUC метаболітів руксолітинібу в плазмі крові, як правило, зростали зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок і були найбільш помітно збільшеними у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок. Невідомо, чи має значення збільшення експозиції метаболітів для питань безпеки. Зміна доз препарату рекомендується для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок і термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування препарату тільки в дні діалізу знижує експозицію метаболітів, а також фармакодинамічний ефект, особливо в дні між проведенням процедур діалізу.

Порушення функції печінки.

Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг середнє значення AUC руксолітинібу збільшувалося у пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки на 87 %, 28 % і 65 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Чіткого взаємозв’язку між AUC препарату і ступенем порушення функції печінки з урахуванням балів за шкалою Чайлда - П’ю не виявлено. Термінальний період напіввиведення був подовжений у пацієнтів з порушенням функції печінки порівняно з контрольною групою здорових добровольців (4,1-5 години проти 2,8 години). Зниження дози препарату приблизно на 50 % рекомендується для пацієнтів з МФ та ІП, що мають порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов’язаним із РТПХ, початкову дозу руксолітинібу слід зменшити на 50 %.



Доклінічні дані з безпеки

Руксолітиніб було оцінено в фармакологічних дослідженнях безпеки, дослідженнях токсичності застосування повторних доз препарату, генотоксичності і токсичного впливу препарату на репродуктивну функцію, а також у дослідженнях канцерогенності. Органи-мішені, пов’язані з фармакологічною дією руксолітинібу в дослідженнях застосування повторних доз препарату, включають кістковий мозок, периферичну кров і лімфоїдні тканини. Інфекції, зазвичай пов’язані з імуносупресією, були відзначені у собак. Побічне зниження артеріального тиску, а також збільшення частоти серцевих скорочень було відзначено в дослідженні на собаках з використанням телеметричних вимірювань; побічне зниження хвилинного об’єму дихання було відзначено в дослідженні функцій респіраторного тракту у щурів. Допустимі межі доз препарату (на основі значень Cmax незв’язаного препарату) з урахуванням рівня, при якому відсутній побічний вплив препарату, в дослідженнях на собаках і щурах були відповідно в 15,7 і 10,4 раза більшими, ніж максимальна рекомендована для людини доза 25 мг двічі на день. Наслідки впливу препарату при оцінці нейрофармакологічних ефектів руксолітинібу виявлені не були. У дослідженнях на тваринах застосування руксолітинібу призводило до зниження маси тіла плодів і підвищення рівня постімплантаційної втрати. Жодних доказів тератогенного впливу препарату в дослідженнях на щурах і кролях не виявлено. В той же час межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому порівняння результатів для людини є обмеженими. Наслідки впливу препарату на фертильність виявлені не були. У дослідженнях пренатального і постнатального розвитку тварин були виявлені незначно подовжений період вагітності, зниження числа місць імплантації, а також народження меншої кількості приплоду. У приплоду спостерігалися знижені рівні середніх значень початкової маси тіла та короткий період зниженого середнього приросту маси тіла. У лактуючих щурів руксолітиніб та/або його метаболіти виділялися в грудне молоко в концентрації, що була в 13 разів вище концентрації цих сполук у плазмі крові лактуючих самок. Руксолітиніб не виявив мутагенних або кластогенних властивостей. Руксолітиніб не виявив канцерогенних властивостей в трансгенній моделі (миші лінії Tg.rasH2).



Клінічні характеристики.

Показання.

Мієлофіброз.

Лікування захворювань, пов’язаних зі спленомегалією, або симптомів первинного мієлофіброзу (також відомого як хронічний ідіопатичний мієлофіброз) у дорослих пацієнтів, мієлофіброзу внаслідок істинної поліцитемії або мієлофіброзу внаслідок есенціальної тромбоцитемії.

Істинна поліцитемія.

Лікування істинної поліцитемії у дорослих пацієнтів з резистентністю або непереносимістю гідроксисечовини.

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).

Лікування пацієнтів віком від 12 років з гострою реакцією «трансплантат проти хазяїна» або хронічною реакцією «трансплантат проти хазяїна», які мають неадекватну відповідь на терапію кортикостероїдами або іншими системними препаратами.



Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Період вагітності та годування груддю.