Опис Диферелін пор по 3,75 мг + роз-н по 2мл №1фл

Склад:

діюча речовина: трипторелін;

1 флакон містить триптореліну ацетат, що відповідає 3,75 мг триптореліну;

допоміжні речовини:D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

склад розчинника: 1 ампула містить маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.



Лікарська форма.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій пролонгованого вивільнення.

Основні фізико-хімічні властивості:вміст флакона-майже білий ліофілізований порошок. Загальний вигляд відновленої суспензії-гомогенна молокоподібна суспензія.



Фармакотерапевтична група.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону. Код АТХ L02A Е04.



Фармакологічні властивості.

Трипторелін є синтетичним декапептидним аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ). Дослідження на людях і на тваринах, показали, що після початкової стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну з подальшим пригніченням тестикулярної та оваріальної функцій.

Подальші дослідження на тваринах показали інший механізм дії-прямий вплив на гонади внаслідок зменшення чутливості периферійних рецепторів до ГнРГ.

Рак передміхурової залози

Введення добової дози триптореліну може спочатку підвищити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові та згодом призвести до підвищення первинного рівня тестостерону («спалах»). Продовження терапії знижує рівень ЛГ та ФСГ до концентрацій, які спричиняють зниження рівнів стероїдів до показників, що спостерігаються після кастрації, протягом 2-3 тижнів після ін’єкції та протягом усього періоду застосування лікарського засобу.

Терапія може підсилювати функціональні та об’єктивні симптоми.

У кількох рандомізованих довготривалих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози доведено перевагу андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднанні з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

У рандомізованому дослідженні фази ІІІ (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (переважно T2c-T4 та декілька пацієнтів з раком Т1С-Т2В з патологічним реґіонарним нодальним ураженням) вивчали, чи променева терапія на тлі короткочасної антиандрогенної терапії (6 місяців, n = 483), не є гіршою за радіотерапію на тлі тривалої антиандрогенної терапії (3 роки, n = 487). Як агоністи ГнРГ застосовували трипторелін (62,2%) або інші агоністи ГнРГ. У дослідженні не проводили стратифікації за типом агоніста.

Загальна смертність протягом 5 років становила 19,0% та 15,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (ДІ 95,71% = 1,79; або 95,71% ДІ = [1,09; 1,85], p = 0,65-для оцінки неменшої ефективності та p = 0,0082-для оцінки різниці між групами за показниками дослідження заотриманими результатами). Смертність, пов’язана з раком передміхурової залози, протягом 5 років становила 4,78% та 3,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Загальна якість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася у цих двох групах (Р = 0,37).

Аналіз отриманих результатів у підгрупі триптореліну також показав перевагу довготривалого лікування порівняно з короткостроковим лікуванням за показником загальної смертності (відносний ризик-1,28; ДІ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 та p = 0,08 відповідно при дослідженні неменшої ефективності за отриманими результатами та для різниці між групами лікування).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дані досліджень радіотерапії у поєднанні з терапією аналогами ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п’яти досліджень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D’Amico et al., JAMA, 2008). Усі вони продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнРГ та радіотерапії. Опубліковані дані досліджень не дозволяють провести чітку диференціацію відповідних популяцій за показаннями-місцевопоширений рак передміхурової залози та високоризикований локалізований рак передміхурової залози.

У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь від додавання абіратерону ацетату як інгібітора біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітора функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад триптореліну.

Передчасне статеве дозрівання

Пригнічення гонадотропної гіперфункції гіпофіза в обох статей виражається пригніченням секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ і покращенням показників «зріст-вік» та кісткового віку.

Початкова гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідним є застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Ендометріоз

Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує «спокій» ектопічного ендометрію.

Жіноче безпліддя

Тривала терапія триптореліном пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ і ЛГ). Таким чином, терапія забезпечує пригнічення інтеркурентного ендогенного піка гормону ЛГ, уможливлюючи підвищення якості фолікулогенезу та прискорення відновлення фолікулів.

Фіброміоми матки

Проведені дослідження показали стійке та виражене зменшення в об’ємі фіброміом матки у певних випадках. Це зменшення досягає найвищого показника на третій місяць лікування.

Терапія триптореліном у більшості пацієнтів спричиняє аменорею після першого місяця терапії, що надає можливість скорегувати можливу анемію, яка виникає в результаті менорагії та/або метрорагії.

Рак молочної залози

Клінічні дослідження, проведені за участю жінок у передменопаузі з гормончутливим раком молочної залози на ранній стадії, передбачали застосування триптореліну з метою пригнічення секреції естрадіолу в яєчниках, де в основному виробляються естрогени. За результатами досліджень, проведених за участю здорових жінок і жінок з ендометріозом, ефект триптореліну досягається через 3-4 тижні після застосування.

У двох дослідженнях фази ІІІ (SOFT і TEXT) вивчали 5-річну перевагу терапії, спрямованої на пригнічення функції яєчників (OFS), у поєднанні з тамоксифеном (T) або інгібітором ароматази (екземестаном, E) у жінок у передменопаузі з гормончутливим раком молочної залози ранньої стадії.

Трипторелін був основним засобом лікування для досягнення OFS (91,0% рандомізованих пацієнток у дослідженні SOFT і 100%-у дослідженні TEXT). Решті 9% жінок у дослідженні SOFT провели двосторонню оваріектомію або двостороннє опромінення яєчників.

Результати дослідження SOFT

Дизайн дослідження SOFT мав на меті отримати відповіді на питання про додаткову цінність пригнічення функції яєчників при терапії тамоксифеном як ад'ювантній терапії жінок у передменопаузі з гормончутливим раком молочної залози ранньої стадії.

Загалом було проаналізовано дані 3047 жінок (1015 жінок в групі Т+OFS, 1018 жінок у групі монотерапії Т та 1014 жінок у групі Е+OFS).

При медіані періоду подальшого спостереження, що становила 67 місяців (5,6 року) лікування режимом Т+OFS несуттєво зменшило ризик безрецидивного виживання (DFS) порівняно з монотерапією Т (HR = 0,83; ДІ 95%, 0,66-1,04; p = 0,10). Розрахунковий 5-річний показник DFS становив 86,6% (ДІ 95%, 84,2-88,7%) у жінок в групі Т+OFS порівняно з 84,7% (ДІ 95%, 82,2-86,9%) у жінок в групі монотерапії T.

Однак після корегування на попередньо задані коваріати у багатофакторній моделі Кокса жінки, рандомізовані до групи Т+OFS, мали значно менший ризик події DFS порівняно з жінками, які отримували монотерапію Т. Зменшення становило 22% (HR = 0,78; ДІ 95%, 0,62-0,98; p = 0,03).

Жінки, яким призначили лікування режимом Т+OFS, мали незначною мірою зменшений ризик події раку молочної залози порівняно з жінками, які отримували монотерапію Т (HR = 0,81; ДІ 95%, 0,63-1,03; p = 0,09). Розрахунковий 5-річний інтервал без ознак раку молочної залози (BCFI) становив 88,4% (ДІ 95%, 86,1%-90,3%) у жінок, які отримували лікування режимом Т+OFS, порівняно з 86,4% (ДІ 95%, 84,0%-88,5%) у жінок, які отримували монотерапію Т.

Однак після корегування на попередньо задані коваріати у багатофакторній моделі Кокса жінки, рандомізовані до групи Т+OFS, мали значно зменшений ризик події BCFI порівняно з жінками в групі монотерапії Т. Зменшення ризику становило 25% (HR = 0,75; ДІ 95%, 0,59-0,96; p = 0,02).

Абсолютна перевага була вищою у жінок, які отримували ад'ювантну хіміотерапію. Показник 5-річного DFS у жінок, які проходили ад'ювантну хіміотерапію, становив 80,7% в групі T+OFS та 77,1% в групі монотерапії T (HR = 0,82; ДІ 95%, 0,64-1,07), при цьому абсолютна перевага становила 3,6% для режиму T+OFS.

Зокрема, користь від додавання OFS до схеми лікування була очевидною за 5-річним показником DFS за результатами аналізуpost hoc в підгрупі жінок віком до 40 років (HR = 0,74; ДІ 95%, 0,53, 1,03) з абсолютною перевагою на рівні 4,4% для режиму T+OFS порівняно з режимом монотерапії Т.

У дослідженні SOFT у пацієнток, яким призначили режим E+OFS, статистично достовірно зменшувався ризик події DFS порівняно з пацієнтками групи монотерапії Т (HR = 0,68, ДІ 95%, 0,53-0,86). Розрахунковий 5-річний показник DFS становив 89,0% (ДІ 95%, 86,8-90,9%) у пацієнток групи E+OFS порівняно з 84,7% (ДІ 95%, 82,2-86,9%) у пацієнток групи монотерапії Т.

У пацієнток, яким призначено режим E+OFS, спостерігали статистично достовірно зменшений ризик розвитку раку молочної залози порівняно з пацієнтками групи монотерапії Т (HR = 0,64; ДІ 95%, 0,49-0,83). Розрахунковий 5-річний показник BCFI становив 90,9% (ДІ 95%, 88,9-92,6%) у пацієнток групи E+OFS порівняно з 86,4% (ДІ 95%, 84,0-88,5%) у пацієнток, яким призначили монотерапію Т.

У пацієнток, яким призначено режим E+OFS, відмічали статистично достовірно зменшений ризик віддаленого рецидиву порівняно з пацієнтками групи монотерапії Т (HR = 0,71; ДІ 95%, 0,52-0,96). Розрахунковий 5-річний інтервал без віддалених рецидивів (DRFI) становив 93,0% (ДІ 95%, 91,2-94,5%) у суб'єктів, яким призначали режим E+OFS, порівняно з 90,7% (ДІ 95%, 88,6-92,4%).

Абсолютна перевага була вищою у жінок, які отримували ад'ювантну хіміотерапію. Показник 5-річного DFS у жінок, які проходили ад'ювантну хіміотерапію, становив 83,8% у групі E+OFS та 77,1% в групі монотерапії Т (HR = 0,70, ДІ 95%, 0,53-0,92) з абсолютною перевагою 6,7% для групи E+OFS.



Розрахунки DFS методом Каплана-Меєра у жінок, які отримували попередню хіміотерапію

Безрецидивна виживаність, попередня хіміотерапія



Кількість років з моменту рандомізації

Кількість пацієнтів в групі ризику

Надпись: Відсоток живих пацієнтів без рецидивів
У дослідженні SOFT, що проводили в 3-х групах, жінки, які отримували хіміотерапію, мали більш високу частку клінічних критеріїв високого ризику рецидиву: 49,3% жінок віком < 40 років, 56,9% жінок з позитивними лімфатичними вузлами, 47,0% жінок з розміром пухлини молочної залози > 2 см і 33,7% з пухлиною 3 ступеня.



Сукупні результати досліджень SOFT та TEXT

Основна мета дослідження TEXT полягала в оцінці ролі інгібіторів ароматази (екземестану) при терапії OFS порівняно з режимом T+OFS у всіх учасниць досліджень SOFT і TEXT. Загалом проаналізовано дані 4690 жінок: 2346 жінок у групі Е+OFS та 2344 жінок у групі Т+OFS.

На момент досягнення медіани подальшого спостереження (68 місяців, 5,7 року) лікування режимом E+OFS статистично достовірно знижувало ризик події DFS порівняно з режимом T+OFS (HR = 0,72; ДІ 95%, 0,60-0,86; p = 0,0002). Розрахунковий 5-річний DFS становив 91,1% (ДІ 95%, 89,7-92,3%) у жінок, яким призначено режим E+OFS, у порівнянні з 87,3% (ДІ 95%, 85,7-88,7%) у жінок, яким призначено режим T+OFS.



Розрахунки показника DFS методом Каплана-Меєра в групах OFS+E та OFS+T

Кількість років з моменту рандомізації

Кількість пацієнтів в групі ризику



Надпись: Відсоток живих пацієнтів без рецидивів


Жінки, яким призначали режим E+OFS, мали статистично достовірно зменшений ризик виникнення раку молочної залози порівняно з жінками, яким призначили режим T+OFS (HR = 0,66; ДІ 95%, 0,55-0,80; P <0,0001). Розрахунковий 5-річний показник BCFI покращився на рівні 92,8% (ДІ 95%, 91,6-93,9%) у жінок з режимом E+OFS, порівняно з 88,8% (ДІ 95%, 87,3-90,1%) у жінок, яким призначили режим T+OFS.

Фармакокінетика.

Після внутрішньом’язової ін’єкції цього лікарського засобу пролонгованого вивільнення спостерігається початкова фаза вивільнення активної речовини, після якої відбувається звичайне вивільнення протягом 28 днів.

Після внутрішньом’язової ін’єкції лікарського засобу Диферелін® (3,75 мг) у жінок з ендометріозом і фіброміомою матки максимальні рівні триптореліну в крові досягаються в інтервалі від 2 до 6 годин після ін’єкції, а пікове значення становить 11 нг/мл. Доказів накопичення лікарського засобу після щомісячних ін’єкцій протягом шести місяців не отримано.

Мінімальні концентрації у плазмі зберігалися в діапазоні від 0,1 та 0,2 нг/мл. Біодоступність лікарського засобу уповільненого вивільнення становить приблизно 50%.

Ці дані, які спостерігали у пацієнток з ендометріозом і фіброміомою матки, можна екстраполювати і на пацієнток з раком молочної залози, оскільки не очікується, що це захворювання матиме вплив на властивості цього лікарського засобу в лікарській формі пролонгованого вивільнення.



Клінічні характеристики.

Показання.

· Рак передміхурової залози

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування місцевопоширеного або метастатичного раку передміхурової залози.

Сприятливий результат лікування є більш виражений та спостерігається частіше, якщо раніше пацієнт не отримував будь-якої іншої гормональної терапії.

· Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

· Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І-ІV стадій)

Терапію не проводити довше 6 місяців (див. розділ «Побічні реакції»). Проведення повторного курсу лікування триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) не рекомендовано.

· Жіноче безпліддя

Додаткове лікування у поєднанні з гонадотропінами (менопаузальний гонадотропін людини (МГЛ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ)), для штучного відтворення умов овуляції з метою заплідненняin vitro і подальшої трансплантації ембріона (I.V.F.E.T).

· Лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

- у зв’язку з анемією (рівень гемоглобіну нижче або дорівнює 8 г/дл);

- як допоміжний і коригуючий лікарський засіб при оперативному лікуванні у разі необхідності зменшення розміру фіброміоми: ендоскопічна операція, трансвагінальна операція.

Тривалість лікування обмежується трьома місяцями.

· Рак молочної залози

Як ад’ювантна терапія у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази для лікування гормончутливого раку молочної залози ранньої стадії з високим ризиком рецидиву після завершення хіміотерапії у жінок з підтвердженим статусом передменопаузи (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинамика»).



Протипоказання.

· Гіперчутливість до ГнРГ, його аналогів або до будь-яких допоміжних речовин цього лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).

· Період вагітності або годування груддю.

· Жінкам в передменопаузі, хворим на рак молочної залози: застосування інгібітора ароматази до досягнення у них адекватного пригнічення функції яєчників триптореліном (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).



Особливі заходи безпеки.

Суспензію для ін’єкцій слід розчиняти в асептичних умовах лише із застосуванням ампули з розчинником для ін’єкцій.

Слід чітко дотримуватися наступних інструкцій щодо приготування:

розчинник набрати у наданий шприц через голку для розчинення (20 G, без системи захисту) та перенести у флакон з порошком. Розчиняти, обережно струшуючи флакон, доки не утвориться однорідна суспензія молочного кольору. Флакон не перевертати.

Важливо перевірити відсутність агломератів порошку у флаконі. Після цього отриману суспензію набрати назад у шприц, не перевертаючи флакон. Після цього замінити голку для розчинення на голку для ін’єкцій (20 G, із системою захисту) для введення засобу.

Оскільки лікарський засіб має форму суспензії, ін’єкцію слід здійснити негайно після розчинення, щоб запобігти утворенню осаду.

Тільки для одноразового застосування.

Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.