Опис Диферелін пор фл 11,25 мг №1+шпр

Склад:

діюча речовина: трипторелін;

1 флакон містить триптореліну памоат, що відповідає триптореліну 11,25 мг*;

допоміжні речовини: D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

*з урахуванням характеристик лікарської форми, кожен флакон містить триптореліну памоату в кількості, що відповідає 15 мг триптореліну

склад розчинника:

1 ампула містить маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.



Лікарська форма.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій (внутрішньом’язових або підшкірних) пролонгованого вивільнення.

Основні фізико-хімічні властивості:

Порошок: представляє собою крихку злегка жовтувату масу.

Загальні характеристики відновленої суспензії: гомогенна суспензія.

Розчинник: безбарвний, прозорий розчин.



Фармакотерапевтична група.

Аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону.

Код АТХ L02A Е04.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трипторелін - синтетичний декапептид, аналогічний натуральному ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону).

Результати доклінічних та клінічних досліджень показали, що після первинної стимуляції пролонговане застосування триптореліну пригнічує секрецію гонадотропінів з подальшою супресією функції яєчків та яєчників.

На початку лікування Дифереліном® (11,25 мг) можуть підвищитися рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) в крові з відповідним підвищенням рівня (спалахом) тестостерону у чоловіків та естрадіолу у жінок. При продовженні лікування рівні ЛГ та ФСГ знижуються, що супроводжується зниженням рівнів тестостерону та естрадіолу до післякастраційних значень, які досягалися протягом приблизно 20 днів після ін’єкції та зберігалися доти, доки відбувалося вивільнення діючої речовини.

Рак передміхурової залози

Було проведено відкрите, неконтрольоване, багатоцентрове клінічне дослідження фази ІІІ тривалістю 6 місяців за участю 126 пацієнтів з метою оцінки ефективності підшкірного застосування Дифереліну® (11,25 мг) (одна ін’єкція кожні 3 місяці). Через 4 тижні у 97,6% учасників був досягнутий кастраційний рівень тестостерону (<50 нг/дл) (95% довірчий інтервал (ДІ) 93,2 - 99,5), який зберігався протягом 6 місяців у 96,6% учасників (95% ДІ 91,6 - 99,1) (сопервинні кінцеві точки). Імовірність досягнення кастраційного рівня протягом першого місяця лікування та збереження цього рівня у кожен контрольний момент часу впродовж 6 місяців становила 96% (95% ДІ 0,92 - 0,99) (див. рисунок 1).



Рисунок 1. Графік Каплана - Мейєра щодо ймовірності досягнення рівня тестостерону < 50 нг/дл з дня 29 до дня 183 після підшкірного введення лікарського засобу



Надпись: Вірогідність досягнення рівнів тестостерону < 50 нг/дл

Кількість пацієнтів у групі ризику




Час до досягнення рівнів тестостерону < 50 нг/дл (дні)



Під час лікування триптореліном середні рівні простатоспецифічного антигену (ПСА) знизилися на 64,2% у місяць 1 та на 96% у місяць 6 (вторинна кінцева точка). Середні значення ПСА залишалися у межах нормального діапазону (0 - 4 нг/мл) з місяця 2 до завершення дослідження. Кілька рандомізованих клінічних досліджень за участю пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози свідчать на користь застосування андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднані з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ як монотерапією (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, дослідження Д’Аміко [D’Amico] та ін., «Журнал Американської медичної асоціації [ JAMA], 2008 р.).

У рандомізованому дослідженні фази III (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (головним чином, у стадії T2c-T4, а у деяких пацієнтів від T1C до T2B з патологічним реґіонарним нодальним ураженням) порівнювали ефективність радіотерапії в комбінації з короткочасною андроген-деприваційною терапією (6 місяців, n = 483) та радіотерапії в комбінації з тривалою андроген-деприваційною терапією (3 роки, n = 487). Як агоністи ГнРГ застосовували трипторелін (62,2%) або інші агоністи ГнРГ (37,8%). У дослідженні не проводили стратифікації за типом агоніста.

Загальна летальність через 5 років становила 19,0% в групі короткочасної гормональної терапії та 15,2 % в групі тривалої гормональної терапії, відносний ризик складав 1,42 (двобічний довірчий інтервал [ДІ] 95,71% = 1,79; 95,71% ДІ = 1,09 - 1,85, p = 0,65 - для оцінки неменшої ефективності та p = 0,0082 - для ретроспективної оцінки різниці між групами за показниками дослідження).

Смертність, пов’язана з раком передміхурової залози протягом 5 років, становила 4,78% та 3,2%, відповідно, в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Загальна якість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася між цими двома групами (Р = 0,37).

Ретроспективний аналіз в підгрупі застосування триптореліну також показав перевагу долготривалого лікування порівняно з короткостроковим лікуванням за показником загальної смертності (відносний ризик 1,28; 95,71% ДІ = 0,89 - 1,84, p = 0,38 та p = 0,08 відповідно, щодо ретроспективного аналізу не меншої ефективності та щодо різниці між терапевтичними групами).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дослідження застосування радіотерапії у поєднанні з аналогами ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п’яти опублікованих досліджень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D’Amico et al., JAMA, 2008). Усі дані продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнРГ та радіотерапії. Опубліковані дослідження не дозволяють провести чітку диференціацію відповідних популяцій дослідження за показаннями - місцевопоширений рак передміхурової залози та високоризикований локалізований рак передміхурової залози.

У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь від додавання абіратерону ацетату як інгібітору біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітора функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад триптореліну.

Ендометріоз

Тривале лікування лікарським засобом Диферелін® (11,25 мг) пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує «спокій» ектопічного ендометрію у жінок.

Передчасне статеве дозрівання

Пригнічення гонадотропної гіперфункції гіпофізу у дітей обох статей виражається пригніченням секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ та покращенням показників «зріст-вік» та кісткового віку.

Початкова гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідним є застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Фармакокінетика.

При внутрішньом’язовому введенні Дифереліну® (11,25 мг) у пацієнтів (чоловіків і жінок) пікова концентрація триптореліну у плазмі крові спостерігається приблизно через 3 години після ін’єкції. Після зниження фази концентрації, що триває протягом першого місяця, рівень триптореліну, що циркулює в крові, лишається постійним до кінця третього місяця після ін’єкції.

У дослідженні, проведеному з підшкірним застосуванням цього лікарського засобу у чоловіків, пікові концентрації триптореліну в плазмі швидко досягалися після ін’єкції (медіана Tmax = 4,5 год), при цьому вивільнення триптореліну було постійним упродовж 91 дня. Через 3 місяці після підшкірного введення залишкові концентрації триптореліну (Cmin) становили 0,063 нг/мл.



Клінічні характеристики.

Показання.

Рак передміхурової залози

Лікування місцевопоширеного або метастатичного раку передміхурової залози.

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Сприятливий результат лікування є більш виражений та спостерігається частіше, якщо раніше пацієнт не отримував будь-якої іншої гормональної терапії.

Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І - ІV стадій).

Терапію не проводити довше 6 місяців. Проведення повторного курсу триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) не рекомендується.

Передчасне статеве дозрівання центрального ґенезу у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).



Протипоказання.

Підвищена чутливість до гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) або до будь-якої з допоміжних речовин. Період вагітності або годування груддю.