Опис Тафінлар капс. по 75 мг №120

Склад:

діюча речовина: дабрафеніб;

1 капсула містить 50 мг або 75 мг дабрафенібу (у формі дабрафенібу мезилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка твердої капсули: оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), гіпромелоза (E 464), чорнило S-1-17822 або S-1-17823 (шелак, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (Е 1520), амонію гідроксид (Е 527), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий).



Лікарська форма.Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:капсула 50 мг - непрозора капсула, що складається з темно-червоного корпусу та темно-червоної кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS TEW, на корпусі капсули нанесено дозування 50 mg; капсула 75 мг - непрозора капсула, що складається з темно-рожевого корпусу та темно-рожевої кришечки; на кришечці капсули нанесено код GS LHF, на корпусі капсули нанесено дозування 75 mg.



Фармакотерапевтична група.Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Дабрафеніб.

Код АТХ L01X E23.



Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Дабрафеніб є сильнодіючим селективним АТФ-конкурентним інгібітором кіназ родини RAF зі значеннями ІС50 (інгібуюча концентрація) 0,65, 0,5 і 1,84 нМ для ферментів BRAF V600E, BRAF V600K і BRAF V600D відповідно. Онкогенні мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації метаболічного шляху RAS/RAF/MEK/ERK і стимуляції росту пухлинних клітин. Мутації в гені BRAF були виявлені з високою частотою у певних видах пухлин, включаючи приблизно 50 % меланом. Найчастішою мутацією гена BRAF є мутація V600E, наступною за частотою - мутація V600K, які разом становлять приблизно 90 % всіх BRAF-мутацій при меланомі. Ряд інших мутацій, включаючи V600D, V600G і V600R, спостерігаються рідко.

Дабрафеніб також пригнічує ферменти BRAF і CRAF дикого типу зі значеннями ІС50 3,2 та 5,0 нМ відповідно. Дабрафеніб пригнічує ріст клітин меланоми з мутацією в гені BRAF V600in vitro таin vivo.

Доклінічні дані, отримані в біохімічних аналізах, показали, що дабрафеніб інгібує BRAF-кінази з мутаціями активуючого кодону 600 (таблиця 1).

Таблиця 1. Інгібуюча активність дабрафенібу проти кіназ родини RAF

Кіназа

Інгібуюча концентрація 50 (нмоль/л)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0



Дабрафеніб продемонстрував супресію сигнального шляху фармакодинамічного біомаркера (фосфорильованої ERK), а також пригнічення росту BRAF V600-мутованих клітинних ліній меланомиinvitro і в експериментальних моделях на тваринах.

У суб’єктів з меланомою, що експресує V600-мутантний BRAF, застосування дабрафенібу призводило до пригнічення фосфорильованої ERK у пухлині порівняно з початковим рівнем.

Комбінація з траметинібом

Траметиніб є оборотним високоселективним алостеричним інгібітором активації мітоген-активованої кінази 1, регульованої позаклітинними сигналами (MEK1), і MEK2, та активності кіназ. МЕК-білки є компонентами регуляції кіназ позаклітинними сигналами (ERK).

Таким чином, траметиніб і дабрафеніб інгібують дві кінази, МЕК і RAF, отже, їхня комбінація забезпечує супутнє інгібування. Комбінація дабрафенібу з траметинібом показала протипухлинну активність в BRAF V600-мутованих клітинних лініях меланомиin vitro і затримала появу резистентності в ксенотрансплантатах меланоми з мутацією BRAF V600in vivo.

Визначення мутації BRAF.Перед початком прийому дабрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. У ході клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази скринінг щодо відповідності вимогам включення у дослідження вимагав проведення основного випробування на наявність мутації BRAF V600 з використанням аналізу мутації BRAF, що здійснювався на наявних останніх зразках пухлини. Первинна або метастатична пухлина досліджувалась лише для дослідницького використання (IUO). IUO є методом алелеспецифічної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що проводиться на ДНК, екстрагованої з фіксованих у формаліні і залитих парафіном (FFPE) зразків пухлинної тканини. Аналіз був спеціально розроблений для диференціації мутацій V600E і V600K. Тільки суб’єкти з пухлинами, позитивними до мутацій V600E або V600K BRAF, відповідали критеріям включення в дослідження.

У подальшому всі зразки пухлин повторно досліджували за допомогою валідованого аналізу THxID BRAF виробництва bioMerieux (bMx), що має маркування СЕ. Аналіз THxID BRAF bMx є алелеспецифічною ПЛР, що проводиться на ДНК, екстрагованої з FFPE зразків пухлинної тканини. Аналіз був розроблений для вияву мутацій V600E і V600K з високою чутливістю (до 5 % мутацій в алелях V600E і V600K дикого типу з використанням ДНК з FFPE-тканини). Доклінічні і клінічні дослідження з ретроспективними двонаправленими аналізами секвенування Сенгера показали, що тест також виявляє менш поширену V600D BRAF мутацію і V600E/K601E мутацію з меншою чутливістю. Зі зразків з доклінічних і клінічних досліджень (n = 876), які були позитивні до мутації при визначенні методом THxID BRAF і пізніше секвеновані з використанням еталонного методу, специфічність аналізу становила 94 %.

Подовження інтервалу QT. Найтяжчі випадки подовження інтервалу QT > 60 мілісекунд (мсек) спостерігалися у 3 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб (був відзначений один випадок QT > 500 мсек у групі пацієнтів при оцінки безпеки). У фазі III дослідження MEK115306 в жодного з пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, не були відзначені найтяжчі випадки подовження інтервалу QTcB до > 500 мсек; QTcB підвищився більше ніж на 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем у 1 % (3/209) пацієнтів. У фазі III дослідження MEK116513 у чотирьох пацієнтів (1 %), які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, спостерігалося підвищення QTcB 3 ступеня (> 500 мсек). У двох з цих пацієнтів спостерігалося підвищення QTcB 3 ступеня, яке також слугувало підвищенням > 60 мсек у порівнянні з вихідним рівнем.

Потенційний вплив дабрафенібу на подовження інтервалу QT оцінювали в спеціальному дослідженні із застосуванням багаторазових доз. Субтерапевтичну дозу дабрафенібу 300 мг два рази на добу застосовували 32 особам з пухлинами з мутацією BRAF V600. Клінічний вплив дабрафенібу або його метаболітів на інтервал QTc не був відзначений.



Фармакокінетика.

Абсорбція. Дабрафеніб абсорбується при пероральному застосуванні, максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 2 години після прийому дози. Середня абсолютна біодоступність перорального дабрафенібу становить 95 % (90 % ДІ: 81, 110 %). Максимальна концентрація і експозиція дабрафенібу (Cmax і AUC) збільшуються пропорційно до дози у діапазоні 12−300 мг після одноразового введення. Після застосування двічі на день збільшення цих параметрів не абсолютно пропорційне. Зниження експозиції спостерігалося після повторних дозувань, імовірно, через індукцію власного метаболізму. Середнє співвідношення кумуляції AUC день 18/добу 1 становило 0,73. Після прийому 150 мг двічі на добу середнє геометричне Cmax, AUC(0- t) і концентрація препарату до прийому чергової дози (C t) становили 1478 нг/мл, 4341 нг*год/мл і 26 нг/мл відповідно.

Прийом дабрафенібу з їжею знижував біодоступність (Cmax і AUC знижувалися на 51 % та 31 % відповідно) і затримував абсорбцію дабрафенібу в капсулах порівняно з прийомом натще.

Розподіл. Дабрафеніб зв’язується з білками плазми крові на 99,7 %. Об’єм розподілу у рівноважному стані після внутрішньовенного введення мікродози становить 46 л.

Метаболізм. Метаболізм дабрафенібу головним чином опосередкований CYP2C8 і CYP3A4 з утворенням гідроксидабрафенібу, який далі окислюється за допомогою CYP3A4 з утворенням карбоксидабрафенібу. Карбоксидабрафеніб може бути декарбоксильований за допомогою неферментативного процесу з утворенням десметил-дабрафенібу. Карбоксидабрафеніб виділяється з жовчю і сечею. Десметилдабрафеніб також може утворюватися в кишечнику і повторно всмоктуватися. Десметилдабрафеніб метаболізується за допомогою CYP3A4 до окисних метаболітів. Кінцевий період напіввиведення гідроксидабрафенібу відповідає такому початкової сполуки і становить 10 годин, тоді як у карбокси- і десметилметаболітів спостерігається більш тривалий період напіввиведення (21−22 години). Середнє співвідношення AUC метаболіту до вихідної сполуки після введення повторних доз становило 0,9, 11 і 0,7 для гідрокси-, карбокси- і десметил-дабрафенібу відповідно. З огляду на експозицію, відносну активність і фармакокінетичні особливості, як гідрокси-, так і десметил-дабрафеніб, імовірно, роблять внесок у клінічну активність дабрафенібу; тоді як активність карбоксидабрафенібу навряд чи є значущою.

Оцінкаin vitro міжлікарської взаємодії.

Дабрафеніб є субстратом людського Р-глікопротеїну (Pgp) і людського BCRPin vitro. Проте ці транспортери мають мінімальний вплив на пероральну біодоступність та виведення дабрафенібу, а ризик розвитку клінічно значущих лікарських взаємодій з інгібіторами Pgp або BCRP низький. Ані дабрафеніб, ані 3 основні метаболіти не є інгібіторами Pgpin vitro.

Незважаючи на те, що дабрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбокси-дабрафеніб і десметил‑дабрафеніб, є інгібіторами транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1 і OAT3in vitro, дабрафеніб та його метаболіт
десметил-дабрафеніб інгібіторами транспортерів органічних катіонів 2 (ОСТ2)in vitro, ризик міжлікарської взаємодії є мінімальним на підставі клінічної експозиції дабрафенібу та його метаболітів.

Виведення. Кінцевий період напіввиведення після внутрішньовенної мікродози становить 2,6 години. Кінцевий період напіввиведення дабрафенібу становить 8 годин у зв’язку з пролонгованою кінцевою фазою після перорального застосування. Внутрішньовенний плазмовий кліренс становить 12 л/год. Виведення з калом є основним шляхом елімінації після перорального застосування, що становить 71 % радіоактивної дози, тоді як виведення з сечею становить 23 %.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетика дабрафенібу досліджена у 65 пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (класифікація Національного інституту раку США[NCI]), включених у клінічні дослідження із використанням популяційного аналізу. Загальний кліренс дабрафенібу суттєво не відрізнявся у цих суб’єктів і суб’єктів з нормальною функцією печінки (4 % різниця). Крім того, слабке порушення функції печінки значуще не впливає на концентрації метаболітів дабрафенібу у плазмі. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Вплив слабкого або помірного порушення функції нирок на загальний кліренс дабрафенібу був незначним і не мав клінічної значущості. Відсутні дані у суб’єктів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік. Аналіз популяції свідчить, що вік суттєво не впливає на фармакокінетику дабрафенібу. Вік понад 75 років був значущим прогностичним фактором плазмових концентрацій карбокси- і десметил-дабрафенібу з більшою на 40 % експозицією у суб’єктів віком ≥ 75 років порівняно із суб’єктами віком < 75 років.

Маса тіла і стать. Аналіз популяції виявив, що стать і маса тіла впливають на загальний кліренс дабрафенібу; маса тіла також впливала на загальний об’єм розподілу і розподільчий кліренс. Ці фармакокінетичні відмінності не вважалися клінічно значущими.

Раса. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці щодо фармакокінетики дабрафенібу між представниками європеоїдної та монголоїдної рас. Для оцінки потенційного впливу інших рас на фармакокінетику дабрафенібу недостатньо даних.



Педіатрична популяція. Дослідження фармакокінетики дабрафенібу у педіатричній популяції не проводили.



Клінічні характеристики.

Показання.

Дабрафеніб призначається як монотерапія або в комбінації з траметинібом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою, у клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.



Протипоказання.

Підвищена чутливість до дабрафенібу або до будь-яких складових лікарського засобу.